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            發布論文

            血清骨轉換標志物在骨髓瘤骨病患者中的應用

              2020-10-17    上傳者:管理員

            摘要:目的:研究血清骨轉換標志物β-異構化的C-端肽I型膠原片段(β-CrossLaps,β-CTx)、N-MID骨鈣素、總1型前膠原氨基末端肽在骨髓瘤骨病中的臨床應用價值。方法:通過羅氏全自動電化學發光分析儀檢測55例MBD患者(MBD組)和20例健康體檢者(對照組)血清中的β-CTx、Osteocalcin、TP1NP濃度;并通過影像學技術(MRI或CT)判斷MBD患者是否有骨質破壞及其破壞范圍。結果:計量資料根據數據分布特征,以中位數(P25,P75)表示。結果表明,β-CTx在MBD患者和對照組血清中的濃度分別為0.72(0.48,1.28)ng/ml和0.53(0.34,0.61)ng/ml,MBD組β-CTx濃度顯著高于對照組(P=0.002);β-CTx與TP1NP比值(%)在MBD組和對照組中分別為1.50(1.05,3.36)和1.25(0.86,1.35),MBD組的β-CTx與TP1NP比值顯著高于對照組(P=0.007)。β-CTx在局限型和廣泛型骨質破壞的MBD組患者中的濃度分別為0.41(0.31,0.66)ng/ml、1.14(0.72,1.81)ng/ml,廣泛型骨質破壞的MBD患者血清中β-CTx的濃度顯著高于局限型的患者(P<0.001);β-CTx與TP1NP比值(%)在局限型和廣泛型MBD患者中分別為1.30(0.90,2.49)和1.98(1.18,3.76),骨質破壞廣泛型MBD組患者的這一比例顯著高于局限型患者(P=0.019);Osteocalcin在局限型和廣泛型MBD組患者血清中的濃度分別為14.31(8.82,19.39)ng/ml和21.52(14.42,47.76)ng/ml,廣泛型骨損傷MBD組患者顯著性高于局限型MBD患者(P=0.008)。β-CTx在廣泛型骨損傷MBD患者診斷中的AUC=0.88(95%CI:0.78-0.98,P<0.001),cut-off值在0.69ng/ml時,其敏感性、特異性分別為80.65%、83.33%。結論:MBD患者存在骨吸收亢進和高骨轉換率;血清骨轉換志物中的β-CTx、osteocalcin可有效地反映MBD患者的骨損傷程度,尤其是β-CTx對廣泛型骨損傷MBD患者的診斷具有重要價值;但這些骨轉換標志物與MM的疾病進展無必然的關系。

            • 關鍵詞:
            • 多發性骨髓瘤
            • 疾病進展
            • 血液腫瘤
            • 骨轉換標志物
            • 骨髓瘤骨病
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            多發性骨髓瘤是一種以骨髓中克隆性漿細胞異常增殖為特征的惡性血液腫瘤,也是臨床診療中最為常見的一種血液系統疾病。據美國國家癌癥數據中心最新的統計數據表明,2016年美國MM的發病率和死亡率均在血液系統惡性腫瘤中排在第三位,分別為6.63/10萬和3.24/10萬。在國內,2017年MM和淋巴瘤患者的年齡標準化死亡率達到3.74/萬,且自2007年始有顯著的上升趨勢[1]。該病主要的臨床表現為高鈣血癥、貧血、腎功能異常及溶骨性骨病變。自對MM病例的記載資料來看,骨質破壞、易骨折是該疾病最具特征性的病變[2],這種因克隆性漿細胞惡性增殖引起的骨質病變也被稱為骨髓瘤骨病[3],其在新診斷MM中的發生率接近79%[4],嚴重影響了MM患者的總體生存率與生活質量。傳統對MBD及其嚴重程度的診斷方法主要是通過骨組織活檢和全身骨骼X射線檢查,但隨著影像學技術的不斷革新,低劑量全身CT、MRI、PET-CT等影像技術顯著提高了對MBD診斷的敏感性和特異性[5]。然而,在MBD的實驗室診斷方面,高特異性和敏感性的實驗室指標還有待進一步的研究。2018年國際骨質疏松癥基金會和國際臨床化學聯合會(IFCC)骨標記物標準工作組已確定血液中I型前膠原的N末端前肽(PINP)和I型膠原C末端肽(CTx-I)作為骨轉換參考標志物,用于骨折風險預測和骨質疏松癥治療監測[6]。在正常骨基質的有機成分中,I型膠原的含量約占90%,而β-異構化的C-端肽I型膠原片段(β-CrossLaps,β-CTx)是成熟I型膠原降解后的片段產物,是反映骨吸收功能的特異性指標,在生理或病理情況下,該指標升高則提示患者骨吸收亢進;N-MID骨鈣素由成骨細胞產生,是骨基質中最重要的一種非膠原且依賴于維生素K發揮作用的骨特異性的鈣結合蛋白,與骨代謝疾病的骨轉化率有很好的相關性;總1型前膠原氨基末端肽是I型前膠原在轉化為I型膠原時,被特異性蛋白酶切割所產生的片段,其能夠作為一種骨形成的特異性的血清標志物。鑒于以上血清學骨轉換標志物能夠很好地反映骨吸收、骨形成等骨轉換的過程,且在大部分臨床實驗室中均能夠常規開展。因此,本研究試圖探討這些骨轉換標志物在MBD診斷及MM疾病進展評估中的臨床應用價值,為MBD患者骨損傷程度的判斷提供除影像學以外的血清學指標。


            1、材料和方法


            1.病例資料

            2015年8月至2019年12月期間,入住蘇北人民醫院血液科的多發性骨髓瘤患者55例,所有患者在CT或MRI影響學診斷中均顯示有至少1處(>5mm)溶骨性病變,符合2014年國際骨髓瘤工作組對骨髓瘤骨病的定義[7],且所有患者均未合并其他漿細胞相關惡性血液系統疾病。55例患者中男性32例,女性23例,中位年齡68歲;按照免疫學分型,IgG型36例,IgA型11例,IgD型1例,輕鏈型7例;按照ISS國際分期,I期10例、II期14例,III期31例。同時以20例健康體檢者作為對照組,其中男性9例,女性11例,中位年齡64.5歲。

            2.試劑與儀器

            β-CTx、Osteocalcin、TP1NP及相關校準品、質控品均采用羅氏公司生產的原裝試劑,為德國羅氏公司產品。Cobase602自動化學發光免疫分析儀為德國羅氏公司產品;離心機為中佳低速離心機(型號KDC-40),為中國科大創新股份有限公司產品。

            3.檢測方法

            取靜脈采血4ml,2191×g離心10min,常規生化項目檢測后,將剩余血清-10℃凍存,用于檢測骨轉換標志物。通過影像學技術(MRI或CT)判斷患者是否有骨質破壞及破壞范圍。

            4.統計學分析

            使用SPSS26.0、GraphPadPrism7.0軟件進行數據統計分析。計量資料根據數據分布特征,以中位數(P25,P75)表示;兩組數據之間的差異比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗;多組之間的差異性比較采用Kruskal-Wallis檢驗;兩組率的比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。


            2、結果


            1.臨床病例資料特征

            鑒于年齡對骨代謝指標有較大的影響,本研究在設計對照組時已考慮到這方面的影響因素,對照組(20例)和MBD組(55例)患者之間年齡差異無統計學意義。檢測結果發現,血清中堿性磷酸酶(ALP)、鈣離子(Ca2+)這兩種反映骨質代謝狀態的常規標志物在骨質破壞1處(局限型)與2處及以上(廣泛型)MBD患者中無顯著性差異;同樣,骨髓中漿細胞的比例也不能夠反映骨損傷嚴重程度(表1)。

            MBD患者中β-CTx、TP1NP、β-CTx與TP1NP比值(%)、osteocalcin值的比較

            β-CTx在MBD患者和健康對照組血清中的濃度分別為0.72(0.48,1.28)ng/ml和0.53(0.34,0.61)ng/ml,MBD患者β-CTx顯著高于健康對照組(P=0.002)(圖1A);TP1NP在MBD患者血清中的濃度略低于健康對照組[40.31(25.81,65.85)ng/mlvs41.65(34.22,51.79)ng/ml](P=0.796)(圖1B);在MBD患者和對照組中β-CTx與TP1NP比值(%)分別為1.50(1.05,3.36)和1.25(0.86,1.35),MBD患者組該比值顯著高于對照組(P=0.007)(圖1C);Osteocalcin在MBD患者和對照組血清中的濃度分別為17.28(11.06,30.95)ng/ml和15.02(11.56,19.92)ng/ml,雖然MBD組略有升高,但2組間差異并無統計學意義(P=0.211)(圖1D)。

            不同骨損傷嚴重程度的MBD患者中β-CTx、TP1NP、β-CTx與TP1NP比值(%)、osteocalcin值的比較

            將MBD患者分為2組,分別為骨質破壞1處(局限型)、2處及以上(廣泛型)。β-CTx在這2組患者中的濃度分別為0.41(0.31,0.66)ng/ml和1.14(0.72,1.81)ng/ml,骨質破壞廣泛型的MBD患者血清中β-CTx的濃度顯著高于局限型的患者(P<0.001)(圖2A);TP1NP在這2組患者中的濃度分別為33.79(22.12,56.53)ng/ml、46.08(31.51,78.97)ng/ml,骨質破壞廣泛型的MBD患者中的濃度有升高,但與局限型組相比無統計學意義(P=0.055)(圖2B)。局限型和廣泛型MBD患者β-CTx與TP1NP比值(%)分別為1.30(0.90,2.49)、1.98(1.18,3.76),骨質破壞廣泛型MBD患者的這一比例顯著高于局限型患者(P=0.019)(圖2C);Osteocalcin在局限型和廣泛型MBD患者血清中的濃度分別為14.31(8.82,19.39)ng/ml和21.52(14.42,47.76)ng/ml,廣泛型骨損傷MBD患者的濃度顯著高于局限型MBD患者(P=0.008)(圖2D)。

            β-CTx在MBD及廣泛型骨損傷MBD中診斷效能比較

            檢測結果證實,反映骨吸收的血清標志物β-CTx在MBD患者尤其是在廣泛型骨損傷的MBD患者中的濃度顯著性升高。本研究進一步通過ROC曲線分析了這個指標在MBD及廣泛型骨損傷MBD患者診斷中的效能。結果表明,β-CTx在MBD患者診斷中的AUC=0.73(95CI%:0.62-0.84)(P=0.003)(圖3A);cut-off值在0.62ng/ml時,其敏感性、特異性分別為67.27%和80.00%。而在MBD患者骨質損傷嚴重程度的鑒別診斷中,β-CTx表現出較高的診斷價值,其在廣泛型骨損傷MBD患者診斷中的AUC=0.88(95%CI:0.78-0.98)(P<0.001);cutoff值在0.69ng/ml時,其敏感性、特異性分別為80.65%和83.33%(圖3B)。

            β-CTx、TP1NP、β-CTx與TP1NP比值(%)、osteocalcin在MBD進展中的比較

            β-CTx在I期、II期、III期MBD患者血清中的濃度分別為0.585(0.45,1.18)ng/ml、0.69(0.39,1.42)ng/ml和0.79(0.62,1.46)ng/ml。雖然隨著疾病的進展濃度略有上升,但3組之間無統計學意義(P=0.431)(圖4A);TP1NP在I期、II期、III期MBD患者血清中的濃度分別為35.17(24.89,63.05)ng/ml、52.97(24.65,99.39)ng/ml和40.31(24.67,64.02)ng/ml,3組患者之間濃度變化無顯著性差異(P=0.686)(圖4B);β-CTx/TP1NP(%)比值在I期、II期、III期MM患者中分別為1.40(1.08,1.95)、1.23(0.86,3.39)和1.80(1.17,3.80),3組之間比較無顯著性差異(P=0.222)(圖4C);Osteocalcin在I期、II期、III期MM患者血清中的濃度分別為15.59(14.35,17.36)ng/ml、17.43(10.52,53.98)ng/ml、19.26(10.43,39.88)ng/ml,雖然隨著疾病的進展有上升趨勢,但差異仍無顯著性統計學意義(P=0.582)(圖4D)。

            以上結果顯示,MBD患者存在骨吸收亢進和高骨轉換率;血清骨轉換志物中的β-CTx、Osteocalcin可有效地反映MBD患者的骨損傷程度,尤其是β-CTx對廣泛型骨損傷MBD患者的診斷具有重要價值;但這些骨轉換標志物與MM的疾病進展無必然的關系。


            3、討論


            本研究探討了臨床常規開展的血清骨轉換標志物,包括了反映骨吸收能力的β-CTx、反映骨轉換率的Osteocalcin及反映骨合成能力的TP1NP,及其在MBD患者中濃度變化。研究結果顯示,在MBD患者中β-CTx的濃度及β-CTx與TP1NP比值(%)顯著高于對照組。這提示,在MBD患者體內存在骨吸收能力的增加,產生這一現象的機制,可能是由于MM患者骨髓微環境中各種機制導致的破骨的細胞的活性增加,成骨細胞的活性抑制[8,9,10,11]。由于MM患者骨吸收能力的增加,導致MM患者出現不同骨損傷程度的MBD。因此,本研究進一步探討了這些骨轉換標志物與MBD患者骨損傷程度的關系。結果顯示,在廣泛型骨損傷的MBD患者中,β-CTx、Osteocalcin的濃度及β-CTx與TP1NP比值(%)有顯著性的增加。ROC曲線分析結果顯示,β-CTx在MBD診斷尤其是在廣泛型骨損傷的MBD診斷中具有重要的價值,這一研究結果可為MBD患者骨損傷程度的判斷提供除影像學以外的血清學指標。最后,本研究還分析了骨轉換標志物與MM進展的關系。結果顯示,β-CTx雖然隨著疾病的進展有逐漸上升的趨勢,但是缺乏顯著性的改變;其他骨轉換標志物與MM患者的進展無必然的關系,本研究結果與Vallet等[12]的研究結論一致。在MBD的治療方面,目前盡管有一些新型藥物如denosumab和denosumab似乎很有應用前景,但雙膦酸鹽仍然是治療骨髓瘤骨病的主要手段[13]。Auzina等[14]的研究顯示,β-CTx可作為MBD治療后療效評估的一個很好的實驗室指標。由于本研究缺失對治療后患者的追蹤,并未對這些標志物在MBD患者治療前、后作相關的研究,對此工作將在后續的研究中深入探討。此外,反映骨合成能力的TP1NP在MBD患者中并無差異性改變,這一標志物的臨床價值有待進一步研究。綜上所述,在諸多血清骨轉換標志物中,β-CTx可作為MBD的診斷和療效監測的最佳的實驗室指標。


            王廣洲,王正芳,王軍,馬莉,周林.血清骨轉換標志物在骨髓瘤骨病患者中的應用價值[J].中國實驗血液學雜志,2020,28(05):1618-1624.

            基金:蘇北人民醫院第四批扶持技術項目(fcjs201848).

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