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            發布論文

            髓系肉瘤患者的臨床特點分析

              2020-10-17    11  上傳者:管理員

            摘要:目的:探討髓系肉瘤(MS)患者的臨床表現、診斷及治療方法,以期提高對MS的認識。方法:對本院2012年6月-2020年1月就診的15例髓系肉瘤患者的臨床資料、實驗室及病理學結果、治療方案進行回顧性分析。結果:15例髓系肉瘤患者中,男性8例、女性7例,中位年齡53(19-72)歲。孤立性MS患者4例,繼發于其它血液腫瘤的MS患者11例;免疫組織化學結果顯示,腫瘤細胞MPO(12/15)、CD68(3/6)、Lys(3/3)、CD34(6/14)、TdT(0/9)、CD43(13/13)、CD117(6/10)、CD15(7/10)、CD3(1/15)、CD20(0/15)均陽性。13例可隨訪的患者中,死亡7例,6例生存,中位生存時間16(1-88)個月。結論:髓系肉瘤患者少見于臨床,往往多繼發于急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML);孤立性MS容易被誤診為淋巴瘤。療效評價應結合骨髓學及PET/CT等影像學進行綜合評估,系統性化療及造血干細胞移植是目前治療該病的主要手段。

            • 關鍵詞:
            • 臨床病理
            • 治療
            • 腫瘤綜合
            • 造血干細胞
            • 髓系白血病
            • 髓系肉瘤
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            髓系肉瘤是髓系不成熟細胞在髓外部位形成的腫瘤性包塊。髓系肉瘤在人體任何部位都可出現,但常見發病部位為淋巴結、皮膚及軟組織、睪丸、骨骼等組織器官[1],其可發生于急性髓系白血病、慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾病發病之前、同時或其后,也可是疾病復發的首要表現[2]。由于MS的少見性,且形態學上不容易與淋巴瘤區分,故常被誤診。為促進臨床醫師對該病有更好的認識,本研究回顧性分析了本院就診的15例髓系肉瘤患者的發病特點、臨床表現、治療方法及隨訪結果。


            1、材料和方法


            1.入組患者

            收集2012年6月-2020年1月于本院診治的15例MS患者的臨床資料,其中男性8例,女性7例,中位年齡53(19-72)歲。患者一般臨床特征見表1。

            2.髓系肉瘤的病理

            所有標本均經10%中性福爾馬林固定,然后石蠟包埋,組織切片后行常規HE染色并于光學顯微鏡下觀察。免疫組織化學常用抗體包括CD34、MPO、TdT、CD20、CD3、CD15、CD117、CD68、CD43、lysozyme和Ki-67等,均為福建邁新生物技術開發有限公司產品,所有病理標本都由2位經驗豐富的病理科醫生診斷。

            3.外周血和骨髓學的檢查

            細胞形態學分析抽取患者骨髓,取骨髓涂片進行瑞氏-姬姆染色,在顯微鏡下觀察細胞形態,分類計數200個有核細胞,并行細胞化學染色輔助分析。免疫分型流式細胞術檢測取患者骨髓血2ml,經EDTA抗凝,分離有核細胞,采用流式細胞術按照髓系系列抗體、B細胞系列抗體、T細胞系列標記抗體進行常規免疫表型檢測。

            染色體核型檢測采用骨髓血3-5ml,肝素鈉抗凝,經24-48h培養,采用G顯帶技術進行分析。染色體核型分析根據《人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN)2009》的規定進行。

            分子生物學的檢測取患者骨髓或者外周血2-4ml,經EDTA抗凝,應用PCR方法對融合基因進行檢測,并通過一代與二代測序法對髓系相關基因突變的發生情況進行測定。

            4.影像學檢查

            采用超聲、CT、MRI或者PET/CT檢查評估髓系肉瘤髓外受累部位。

            5.治療方案

            姑息治療1例,單純手術1例,系統化療5例,TKI藥物治療3例,TKI藥物聯合系統化療2例,系統化療聯合異基因造血干細胞移植2例。系統化療方案參考AML治療方案,如DA方案(柔紅霉素+阿糖胞苷)、CAG方案(阿克林霉素+阿糖胞苷+重組人粒細胞刺激因子)等。

            6.隨訪

            所有MS患者通過電話或者門診方式進行隨訪,隨訪截止日期為2020年1月31日。總生存時間(OS)為髓系肉瘤確診時間到隨訪截止時間或死亡時間。隨訪指標包括患者生存狀況、死亡日期。


            2、結果


            1.臨床特征

            15例MS患者病變部位廣泛,累及部位有鼻咽部、淋巴結、皮膚、軟組織、骨骼、宮頸、顱底等。孤立性髓系肉瘤4例,繼發性髓系肉瘤11例,其中繼發于CML7例、AML4例(表1)。

            2.血象及骨髓學的檢測

            3例患者血常規指標正常,4例患者骨髓學未見明顯異常;7例患者骨髓學為CML,4例患者骨髓提示AML。12例患者有骨髓染色體檢查結果,其中6例出現異常。7例CML患者BCR/ABL融合基因均陽性;4例AML患者進行了融合基因檢測,僅1例患者HOX11基因檢測陽性,其余均為陰性。7例CML患者中,3例行ABL激酶區突變檢測且結果均為陰性;4例AML患者基因突變檢測且顯示3例患者存在基因突變(表2)。

            3.病理及免疫組織化學檢測

            所有患者的病理組織均確診為MS,其中腫瘤細胞MPO(12/15)、CD68(3/6)、Lys(3/3)、CD34(6/14)、TdT(0/9)、CD43(13/13)、CD117(6/10)、CD15(7/10)、CD3(1/15)、CD20(0/15)呈陽性,Ki67陽性率20%-90%(表3)。

            4.病程轉歸

            隨訪結束時,1例MS患者失訪,1例患者因隨訪時間僅2個月也未納入隨訪患者中。13例納入隨訪患者生存時間的患者中,死亡7例,生存6例,中位生存時間16(1-88)個月。4例孤立性髓系肉瘤患者中,死亡2例,中位生存時間為27(13-88)個月;9例白血病相關的MS患者中,死亡5例,中位生存時間為14(1-77)個月。


            3、討論


            髓系肉瘤(MS)是一種由髓系不成熟細胞伴或不伴有髓系成熟細胞浸潤髓外組織而形成的腫瘤團塊[3]。MS臨床表現多樣,且可以侵犯全身多部位,容易被誤診為惡性淋巴瘤、尤文氏肉瘤等疾病[4]。MS可以是孤立性的,也可以累及外周血和骨髓。據此,歐洲血液協會根據MS的多種髓外表現將其分為4種類型[5]:髓系肉瘤合并急性髓系白血病、急性髓系白血病的髓外復發、MPN或CMML的急變期/轉化、孤立性MS,其骨髓學和外周血涂片正常,并且沒有髓系腫瘤病史。本組4例孤立性MS患者中,僅1例患者通過系統化療目前已無病生存88個月,其余3例化療均在病程中進展為AML。這提示,孤立性MS患者若不經治療,絕大多數患者會進展為AML。

            本研究中,最常見的發病部位為淋巴結、骨骼、皮膚,這符合多數文獻報道[6,7]的常見部位。另外,起病為鼻腔及鼻咽部的3例MS患者初診時均為孤立性MS患者,而繼發性MS患者無1例初始受累部位為鼻腔、鼻咽部,由于孤立性MS患者診斷時多無骨髓及血象可供參考,因此對于初始鼻腔、鼻咽部受累的血液系統腫瘤要將MS納入鑒別診斷范疇,以免被誤診。

            本研究中,病理學確診為MS的患者中,超過一半的患者為多部位受累。因此,被確診為MS的患者在系統治療前應該參考侵襲性淋巴瘤患者的影像學評估標準,首選PET/CT檢查,如果僅行超聲或者CT、MRI檢查,可能對于無癥狀的骨骼系統、皮膚軟組織病灶會出現漏診。另外,對于療效評估,除了進行骨髓評估,也應通過影像學檢查評估髓外病灶的療效,當然,由于該病的少見性,目前尚無文獻報道影像學評估的時機及次數。考慮到MS多繼發AML,而AML多數患者在2個療程內達到血液學緩解,因此,我們建議PET/CT應在第二個療程結束后進行影像學評估比較合適。

            目前,在診斷髓系肉瘤中提示髓系來源的免疫組織化學標記最常用的為MPO、CD68、Lys、CD117,其中,特異性最強的指標為MPO[8]。本研究中,MPO+率為80.0%(12/15),而CD68+率為50.0%(3/6)。雖然僅3例患者進行Lys檢測,但3例均呈陽性。這提示,在病理診斷中要常規進行Lys的檢測,以提高MS的檢出率。CD43可以在髓系、T系及少數原始B細胞中表達,本研究者中15例患者檢測CD43全部呈陽性。這提示,CD43對于診斷MS敏感性非常高,當遇到來源未定的小細胞腫瘤表達CD43+且CD3-要考慮髓系肉瘤的可能[9]。與多數文獻報道相似,本研究中CD20全部陰性,CD3僅1例陽性。這說明,當CD3、CD20檢測陰性且有髓系標記表達陽性時,要高度考慮MS的可能,避免漏診。

            由于MS發病率低,相關報道多為個案報告及小樣本量的回顧性病例分析,缺少大樣本量的前瞻性臨床研究,因此,目前針對MS尚無統一且成熟的治療策略。基于既往的報道,治療MS一般為手術、放療、系統化療及造血干細胞移植。由于手術及放療均不能改善患者的總體生存期,目前對于MS患者無論孤立性還是繼發性患者首選治療手段為含Ar-c方案的系統化療[10],通過系統化療能夠延長患者生存時間。符合移植指征的患者可以選擇造血干細胞移植,但行造血干細胞移植的療效及時機目前尚不明確。一項多中心回顧性研究認為造血干細胞移植可以改善MS患者的總生存期[11]。借鑒上述MS患者的治療模式,本研究中13例患者進行了系統化療及靶向藥物治療,其中2例患者分別經過系統化療及伊馬替尼靶向治療,已無病生存分別達88和77個月,另1例患者化療后行異基因造血干細胞移植,已無病生存達13個月,以上3例治療結果均充分說明了系統化療、靶向治療及造血干細胞移植的重要性。隨著對MS遺傳學及分子生物學的研究,對AML患者使用免疫治療及靶向治療的手段,如FLT3抑制劑、甲基化轉移酶抑制劑等也可用于MS患者[12],2019年有文獻首次報道,單藥使用BCL-2抑制劑Venetoclax治療1例難治性MS患者獲得完全緩解[13]。因此,未來將會出現更多的分子靶向治療及免疫治療手段有望改善MS患者的生存期。

            綜上所述,髓系肉瘤臨床少見,其臨床表現多樣,常見部位為淋巴結、皮膚、骨骼組織等,病理上容易被誤認為淋巴瘤。療效評估應結合骨髓學及影像學檢查進行綜合評估,系統化療及造血干細胞移植是目前治療MS主要手段,隨著對該病分子機制的進一步了解,有望更多的靶向治療藥物及免疫治療手段將應用于該病的治療。


            參考文獻:

            [8]江亞軍,王紅霞,莊萬傳,等.髓系肉瘤的臨床和病理特征.中國實驗血液學雜志,2017,25(3):926-931.

            [9]劉海燕,印洪林,杜軍,等.粒細胞肉瘤38例臨床病理分析.中華病理學雜志,2010,39(3):172-176.


            何合勝,蘇貴平,姚軍萍,劉善浩,徐又海,楊玉瓊,黃東平.髓系肉瘤患者的臨床特點分析[J].中國實驗血液學雜志,2020,28(05):1491-1495.

            基金:安徽省重點研究與開發計劃項目(201904a07020036).

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            期刊詳情

            主管單位:四川省衛生健康委員會

            主辦單位:四川省腫瘤醫院

            出版地方:四川

            專業分類:醫學

            國際刊號:1674-0904

            國內刊號:51-1703/R

            郵發代號:62-142

            創刊時間:1973年

            發行周期:月刊

            期刊開本:16開

            見刊時間:10-12個月

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